Przeciwciała monoklonalne jako przykład terapii celowanej w leczeniu nowotworów litych

Komórki nowotworowe posiadają niebezpieczną zdolność do nieograniczonej liczby podziałów. Wynika to z ich charakterystycznych właściwości odróżniających je od komórek zdrowych. Wśród tych szczególnych cech należy wymienić: własną produkcję i wykorzystywanie czynników wzrostu, brak wrażliwości na sygnały blokujące wzrost, nieograniczony potencjał namnażania, unikanie apoptozy czyli naturalnej śmierci komórki, utrzymującą się angiogenezę (nowotworzenie naczyń krwionośnych), naciekanie tkanek i rozsiew. Leki cytostatyczne wykorzystują różne mechanizmy działania przeciwnowotworowego oparte na wiedzy o kinetyce tj. o fazach cyklu podziału i dojrzewania komórek. Cytostatyki wpływają niespecyficznie na wszystkie komórki w organizmie, co jest zależne głównie od dynamiki ich wzrostu.

Idealny lek przeciwnowotworowy powinien być cząsteczką, która rozpoznaje i wybiórczo "atakuje" komórki raka nie wpływając znacząco na zdrowe tkanki. Wobec tego, lek taki powinien trafiać w wybrane miejsca bądź właściwości komórki (nazywane "celami"), które muszą być przedtem dokładnie poznane i określone, a także możliwe do zidentyfikowania prostymi testami. Leki spełniające te warunki określa się mianem terapii celowanej, a efekt jej działania i odpowiedź kliniczna w guzach z potwierdzoną ekspresją danego "celu" powinna być znacząca, gdy "cel" zostanie zablokowany. Jednocześnie u pacjentów, u których komórki nowotworu nie wykazują ekspresji danego "celu", obserwuje się minimalną odpowiedź bądź jej brak.

W ciągu ostatnich lat powstało wiele definicji terapii celowanej. Początkowo w USA rozważano nazwanie tym mianem leków, do których zastosowania konieczne jest wykonanie specjalnych testów potwierdzających zasadność terapii przed zakwalifikowaniem do niej pacjenta np.potwierdzenie nadeekspresji receptora Her-2 przed kwalifikacją do leczenia Herceptyną. Kolejna definicja, akceptowana przez większość naukowców i onkologów, określa mianem terapii celowanej leki o ściśle ukierunkowanych, specyficznych mechanizmach, działające na poznane, dokładnie określone miejsca i drogi biologicznego przewodnictwa komórek. Trafiając, na wzór zdalnie sterowanych pocisków, w konkretne miejsca i szlaki metaboliczne komórki nowotworowej blokują jej aktywność i wzrost, co powoduje regresję nowotworu. Zgodnie z tą definicją, przykładem terapii celowanej może być hormonoterapia w raku piersi i prostaty czy leki blokujące mechanizmy rozprzestrzeniania się nowotworu np. inaktywujące enzymy i białka ułatwiające inwazję, blokujące nowotworzenie naczyń, nasilające apoptozę czyli śmierć komórki nowotworowej.

Wielu naukowców uznaje przeciwciała przeciwnowotworowe, które potrafią odszukać komórkę nowotworową rozpoznawaną jako obce białko nazywane antygenem i blokować jej aktywność, za kolejny rodzaj terapii celowanej. Układ immunologiczny człowieka potrafi rozpoznać wiele obcych białek i skierować przeciw nim przeciwciała tak, że różne rodzaje przeciwciał mogą blokować różne antygeny.

W odróżnieniu od nich, przeciwciała przeciwnowotworowe, są homogenne tzn. zbudowane z jednakowych łańcuchów i skierowane przeciw określonemu antygenowi, którym jest specyficzna konfiguracja białka nowotworowego. Takie przeciwciała nazywa się monoklonalnymi. Przeciwciała monoklonalne stają się jedną z ważniejszych strategii w onkologii klinicznej.

Technikę otrzymywania przeciwciał monoklonalnych wynaleziono w latach 80-tych XX wieku. Opierała się ona na podstawowej wiedzy o tym, że w układzie immunologicznm funkcjonują limfocyty B i T potrafiące rozpoznać każde obce białko jako antygen, przeciw któremu kierują naturalne przeciwciała. Klasyczna metoda produkcji przeciwciał monoklonalnych polega na tym, że wstrzykuje się myszy antygen, aby pobudzić jej układ immunologiczny do produkcji przeciwciał, a następnie izoluje się z krwi myszy limfocyty B zaszczepione tym antygenem. Jednocześnie pobiera się komórki ze szpiku człowieka chorego na nowotwór i łączy je z limfocytami mysimi. Dochodzi wówczas do stworzenia dużej liczby tzw.hybryd rozpoznających nowotworowy antygen. Niestety, mysie przeciwciała w krótkim czasie rozpoznawane są jako obcy antygen, przeciw którym organizm człowieka wytwarza reakcję immunologiczną niszcząc je. Za pomocą inżynierii genetycznej udało się zastąpić coraz większe fragmenty mysich przeciwciał fragmentami cząsteczek przeciwciał ludzkich i tak powstały stosowane dziś- humanizowane przeciwciała monoklonalne, dobrze tolerowane przez układ immunologiczny człowieka.

Przeciwciała monoklonalne skierowane są przeciw komórkowym czynnikom wzrostu lub ich receptorom. Dane przeciwciało dopasowuje się do antygenu jak klucz do zamka, blokując w ten sposób działanie danego czynnika, co w znaczący sposób zmniejsza aktywność komórki nowotworowej.

Specjalny rodzaj przeciwciał monoklonalnych to tzw. przeciwciała skoniugowane, które są nośnikami dla radioizotopów bądź substancji cytotoksycznych.

Należy podkreślić, że przeciwciała monoklonalne są aktywne tylko w guzach, które posiadają na powierzchni komórek miejsca wiążące te przeciwciała. Nie wszystkie nowotwory wykazują taką aktywność. Bardzo dobrym przykładem jest tu rak piersi. Okazuje się, że 25-30% wszystkich raków piersi posiada wysoką aktywność genu nazwanego genem Her-2, określaną jako amplifikacja genu (wykrywalną w mikroskopie elektronowym testem FISH). Produktem aktywności genu jest białko Her-2, którego nadmierną ilość na powierzchni komórki nazywaną nadeekspresją Her-2, możemy wykryć prostym testem immunohistochemicznym . Z obecnością amplifikacji genu Her-2, a co za tym idzie nadeekspresją receptora Her-2 wiąże się większa zdolność komórki nowotworowej do podziałów i wzrostu, a w konsekwencji- większa agresja nowotworu i gorsze rokowanie. W 1998 roku zarejestrowano po raz pierwszy w USA przeciwciało monoklonalne aktywne w nowotworach litych. Trasuzumab (Herceptyna) - humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciw receptorowi Her-2 zostało zaakceptowane do leczenia uogólnionego raka piersi. Zastosowanie Herceptyny w skojarzeniu z cytostatykami aktywnymi w raku piersi wzmacnia działanie cytostatyków i znacznie poprawia wyniki leczenia w grupie chorych z nadeekspresją Her-2. Wyniki ostatnio opublikowanych badań klinicznych wskazują, że zastosowanie trastuzumabu z chemioterapią w leczeniu uzupełniającym tj. pooperacyjnym raka piersi, którego komórki wykazują nadeekspresją Her-2, znacząco wpływa na wydłużenie czasu bez nawrotu choroby i czasu całkowitego przeżycia w tej grupie chorych.

Receptor Her-2 jest jednym z czterech receptorów należących do rodziny HER. Drugim dokładnie przebadanym receptorem tej rodziny jest receptor Her-1, częściej określany jako EGFR. Wysoką ekspresję EGFR stwierdza się w wielu nowotworach np. rakach głowy i szyi, płuca, jelita grubego, jajnika, nerki, piersi. Przeciwciało monoklonalne przeciw EGFR -cetuximab (Erbitux) wykazało wysoką skuteczność w leczeniu uogólnionych postaci raka jelita grubego wykazujących nadeekspresję EGFR i w 2004 zostało po raz pierwszy zarejestrowane do leczenia tej choroby w skojarzeniu z irinotekanem lub w przypadkach niepowodzenia po leczeniu irinotekanem bądź jego nietolerancji. Trwają intensywne badania kliniczne z zastosowaniem Erbituxu w innych nowotworach litych.

Duże nadzieje wiążą onkolodzy z kolejnym przeciwciałem. Bevacizumab (Avastin) skierowany jest przeciw naczyniowo-śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu (VEGF) blokując w ten sposób sygnał do powstawania naczyń krwionośnych wokół guza. Komórka nowotworowa pozbawiona sieci naczyń obumiera. Potwierdzono wysoką skuteczność Avastinu w leczeniu uogólnionego raka jelita grubego w skojarzeniu z chemioterapią 5-fluorouracylem, a prowadzone badania kliniczne wskazują także na jego aktywność w raku nerki, niedrobnokomórkowego raka płuca czy piersi.

Przeciwciała monoklonalne, chociaż nie wykazują działań niepożądanych typowych dla cytostatyków, nie są całkiem pozbawione objawów ubocznych. Najczęstszymi powikłaniami związanymi z podawaniem przeciwciał przeciw receptorom rodziny HER są reakcje nadwrażliwości (gorączka, dreszcze, pokrzywka), a przed ich podaniem potrzebna jest czasem premedykacja . Ze stosowaniem Avastinu mogą się wiązać krwawienia, zakrzepica i wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

Doświadczenia w otrzymywaniu i zastosowaniu przeciwciał monoklonalnych przekraczają 10 lat, a mimo to, nadal istnieje potrzeba prowadzenia badań klinicznych z nowymi preparatami jak i w nowych wskazaniach dla znanych już leków. Jest to intensywnie rozwijający się dział onkologii, ale dla wielu chorych już teraz dokonał się przełom w leczeniu nowotworów. Stałe badania nad procesami zachodzącymi w komórkach i rozwój biotechnologii zmieniają obraz współczesnej medycyny.

Iwona Głogowska
-Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Centrum Onkologii w Warszawie.